Abstract :
[en] Despite the promising future of peptides in the development of biotechnologies, today available modelling methods for the peptide design are not numerous. Nevertheless, more and more pharmaceutical companies try to overcome the relative scarceness of new medicinal molecules by using peptides as therapeutic agents, or even as tool to conceive new small molecules. Thus peptide modelling deserves our attention. The first point in this work relates to in silico modelling of a target complementary peptides. The PepDesign method has been developed based on a series of pre-existing tools at the CBMN. It enables to short-circuit the disadvantages of rare existing experimental and in silico strategies, such as the screening of peptides libraries which is expensive and requires a big number of biological tries or molecular dynamics which are time consuming and therefore poorly compatible with economic requirements of pharmaceutical industries. PepDesign has been applied successfully for the design of an anti Abeta;29-42 peptide.The second aspect reported in this thesis is related to the in silico prediction of peptide structures. As we know, the function of peptides, such as the function of proteins, is closely linked to their structures. Only two in silico methods for structure determination of peptides were available. Our laboratory has developed an innovative algorithm based on a Boltzmann-stochastic procedure which was used for two applications. In the first one we tested the structural polymorphism of cell penetrating peptides (CPP) and demonstrated that this polymorphism is mandatory for CPP internalisation capacity. In a second application, we proposed a 3D model of topology for the hydrophobic segment of DGKε, a protein with an unknown structure.Les peptides, malgré qu’ils soient des molécules d’avenir pour le développement des biotechnologies sont à ce jour le parent pauvre au niveau des méthodes de modélisation disponibles. Pourtant, de plus en plus de sociétés pharmaceutiques tentent de contrecarrer la pénurie relative en nouvelles molécules médicamenteuses en utilisant des peptides comme agents thérapeutiques, voire comme outils de conception de nouvelles petites molécules. Il s’agit donc d’un domaine qui mérite l’attention des chercheurs et en particulier des « modélisateurs ».Le premier aspect abordé dans ce travail se rapporte à la modélisation in silico de peptides complémentaires à une cible. A cet effet, la méthode PepDesign, qui s’appuie sur une série d’outils préexistants au CBMN, a été développée. Elle permet de contourner les désavantages des quelques stratégies existantes à ce jour, telles que le screening de banques de peptides qui est onéreux et nécessite un grand nombre d’essais biologiques ou la dynamique moléculaire qui est très consommatrice en temps et donc peu compatible avec les exigences économiques de l’industrie pharmaceutique. La méthode PepDesign a été appliquée avec succès à la conception d’un peptide anti Abeta;29-42.Le second aspect rapporté dans cette thèse est relatif à la prédiction in silico de la structure des peptides. On le sait, la fonction des peptides, comme celle des protéines, est intimement liée à leur structure. En dépit de cela seulement deux méthodes non expérimentales de détermination structurale des peptides étaient accessibles récemment. Notre laboratoire a développé une méthode innovante basée sur une procédure de type Boltzmann-stochastique qui a été utilisée pour deux applications. Dans la première nous avons vérifié l’hypothèse selon laquelle le polymorphisme structural des peptides vecteurs (cell penetrating peptides) est un critère nécessaire pour leur capacité d’internalisation. Dans la seconde application, nous avons proposé un modèle de topologie pour le segment hydrophobe de DGKε, une protéine de structure inconnue à ce jour.
