Rôle des protéinases et de leurs inhibiteurs dans les formes associées à une néovascularisation anormale sous-rétinienne. Caractérisation par l’étude de modèles animaux transgéniques et développements thérapeutiques.

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la principale cause de perte visuelle chez les personnes de plus de 70 ans dans le monde occidental. Cette cécité résulte de la perte de fonction de la macula (au centre de la rétine) qui est responsable de la vision centrale. Cette dégénérescence réprésente un handicap social indéniable et une perte de liberté pour ces personnes atteintes, car elle affecte des activités telles que la conduite, la lecture ou tout simplement la reconnaissance d’un visage. La pathogénie de cette affection est complexe et peu comprise. La forme la plus grave de cette maladie est associée à une poussée vasculaire (angiogenèse) vers l'espace sous-rétinien qui entraîne une fibrose avec perte des photorécepteurs. La plupart des lésions ne sont pas curables par photocoagulation laser et les stratégies thérapeutiques actuelles sont insuffisantes.
Nous avons étudié, dans notre laboratoire, les mécanismes moléculaires de l’angiogenèse. Ce processus invasif requiert la digestion de la matrice extracellulaire avant la prolifération et la migration des capillaires. Deux systèmes enzymatiques sont principalement impliqués dans la digestion tissulaire : le système plasminogène/plasmine et les métalloprotéinases matricielles (MMPs).

1) Le système protéolytique activateur du plasminogène/plasmine :

Afin d'évaluer la pertinence biologique de ce système dans l'angiogenèse sous-rétinienne, nous avons mis au point un modèle de néovascularisation choroidienne à l'aide d'un impact laser à l'argon chez des souris déficientes pour une série de gènes fondamentaux de ce système, comparées à des souris normales. Nos observations mettent en évidence le rôle essentiel du PAI-1 dans la néovascularisation sous-rétinienne et contribuent à expliquer l'aspect multifonctionnel du PAI-1 dans l'angiogenèse.

2) Les métalloprotéinases matricielles (MMPs) :

Les métalloprotéinases matricielles (MMPs) participent au remodelage normal tissulaire et sont impliquées dans un large éventail de phénomènes physiologiques et pathologiques, tels que l'invasion cellulaire tumorale, la cicatrisation et l'angiogenèse.
Nous avons appliqué notre modèle expérimental à des souris déficientes pour deux types de MMP (MMP-2 et MMP-9). La déficience en MMP-2 et -9 inhibe la néovascularisation sous-rétinienne induite par laser, soulignant l’importance de cette enzyme in vivo. Ces études laissent entrevoir des perspectives thérapeutiques dans la lutte contre la DMLA par l’utilisation d’inhibiteur spécifiques des ces MMPs.

En conclusion, ces différents aspects de notre étude ouvrent des perpectives de développements thérapeutiques. Ils démontrent l’importance des MMP-2, MMP-9 et de PAI-1 dans la néovascularisation sous-rétinienne. L’inhibition spécifique de ces enzymes laisse entrevoir des espoirs dans le traitement curatif de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Malheureusement de grandes lacunes existent encore quand aux perturbations métaboliques à l’origine de la DMLA, ce qui est l’objet de cette étude.