Doctoral thesis (Dissertations and theses)
Etude de la synthèse et du radiomarquage au fluor-18 de nanostructures à base de polyéthylène glycol
Kaisin, Geoffroy
2020
 

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Keywords :
nanoparticles; fluorine-18; radiolabelling; click
Abstract :
[fr] Les nanoparticules montrent des perspectives prometteuses comme porteur de charge thérapeutique afin de réduire la toxicité et augmenter l'efficacité de médicaments dont l'utilisation sous forme de formulation classique peut s'avérer problématique. Un champ d'application privilégié est l'oncologie où les agents chimiothérapeutiques sont trop souvent accompagnés d'effets secondaires importants. Ce travail s'intègre dans un projet global visant à étudier le comportement \emph{in vivo} en fonction de la taille de nanoparticules radiomarquées par tomographie par émission de positons. La compréhension et le contrôle de leur comportement couplés aux progrès des techniques d'imagerie moléculaire sont les clés des thérapies personnalisées de demain. La première partie de ce travail détaille notre apport à la synthèse d'un monomère hydrophile, précurseur de nanoparticules micellaires. La synthèse initialement rapportée dans la littérature a été améliorée en trois itérations afin d'amener le rendement global en PEG Alpha-mésyle-omega-cis-5-norbornène-exo-2,3-dicarboximide de 1,2 % à 87 %. La seconde partie de ce travail est dédiée à la préparation d'un copolymère, la formation des nanoparticules et leur marquage au fluor-18. La copolymérisation contrôlée du monomère hydrophile et du monomère hydrophobe a permis d'obtenir un polymère amphiphile dibloc. Ce dernier a ensuite été micellisé et réticulé pour former des nanoparticules fonctionnalisées avec des fonctions mésylates en surface pouvant être déplacées par du fluor-18. Au vu des résultats obtenus lors des radiomarquages, une stratégie alternative utilisant un groupement prosthétique, l'azoture de 4-[18F]-fluorobenzyle a été proposée. Dans la dernière partie de ce travail, nous proposons une méthode innovante pour la préparation de ce synthon reposant sur une réaction originale permettant la conversion directe de l'alcool 4-[18F]fluorobenzylique en azoture de 4-[18F]-fluorobenzyle en 5 minutes avec une pureté radiochimique de 84 %.
[en] Nanoparticles display promising prospects as carriers of a therapeutic load in order to reduce the toxicity and increase the efficiency of medecines the use of which in a classical formulation can prove problematical. A privileged field of application is oncology where chemotherapeutic agents too often go along with severe secondary effects. This opus is part of a global project aiming at studying the size dependant in vivo behaviour of radiolabelled nanoparticles by positron emission tomography. The understanding and control of their behaviour coupled with progress in molecular imaging are the keys of tomorrow’s personalized therapies. The first part of our work relates in detail our contribution to the synthesis of a hydrophilic monomer as a forerunner of micellar nanoparticles. The synthesis as originally reported in literature has been improved in three iterations so as to bring the global yield in alpha-mesyl-omega-cis-5-norbornene-exo-2,3-dicarboximide PEG from 1.2 % up to 87 %. The second part of this work is dedicated to the preparation of a copolymer and to the development of nanoparticles and their marking with fluor-18. The controlled copolymerizing of the hydrophilic monomer and of the hydrophobic monomer led to creating a dibloc amphiphilic polymer. The latter was then micellized and reticulated in order to shape functionalized nanoparticles with mesylate functions on the surface that can be moved by fluorine-18. In view of the obtained radiolabelling results, an alternative strategy, using a prosthetic group, 4-[18F]fluorobenzyl azide, has been put forward. In the third part of this work, we suggest an innovative method for the preparation of that synthon, based on an original reaction allowing direct conversion of 4-[18F]fluorobenzylic alcohol into 4-[18F]fluorobenzyl azide in five minutes’ time with a radiochemical purity of 84 %.
Research center :
GIGA CRC (Cyclotron Research Center) In vivo Imaging-Aging & Memory - ULiège
Disciplines :
Chemistry
Author, co-author :
Kaisin, Geoffroy ;  Université de Liège - ULiège > GIGA
Language :
French
Title :
Etude de la synthèse et du radiomarquage au fluor-18 de nanostructures à base de polyéthylène glycol
Defense date :
04 September 2020
Number of pages :
196
Institution :
ULiège - Université de Liège
Degree :
Docteur en Sciences
Promotor :
Luxen, André ;  Université de Liège - ULiège > Département de chimie (sciences)
President :
Monbaliu, Jean-Christophe  ;  Université de Liège - ULiège > Département de chimie (sciences) > Center for Integrated Technology and Organic Synthesis
Secretary :
Plenevaux, Alain  ;  Université de Liège - ULiège > Département de physique
Jury member :
Host, Valéry
Billard, Thierry
Tadino, Vincent
Funders :
F.R.S.-FNRS - Fonds de la Recherche Scientifique [BE]
Available on ORBi :
since 19 August 2020

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