Abstract :
[en] We herein describe a new methodology for the late stage addition of CHF18F to N-heteroaromatics for PET imaging. This methodology proceeds via C-H activation, under flow photoredox conditions. The 18F-difluoromethylation relies on the use of a new 18F-difluoromethylating reagent derived from the Hu’s reagent. This reagent is organic and produces a CHF2 radical under blue LED irradiation, based on previous reported publications. The fluorine-18 labeling of the Hu’s reagent was performed by Agostinho Lemos, in collaboration with the University of Liège (ULG). Meanwhile, the difluoromethylation of N-heteroaromatics typically found in medicinal chemistry programs was first explored in non-radioactive conditions, and then translated in fluorine-18 chemistry. In fluorine-18 chemistry, the reaction proceeds fast (2 minutes), is applicable to a broad range of N-heteroaromatics (benzimidazoles, indoles, pyridines, etc) and drug-like compounds. Furthermore, as demonstrated on Acyclovir, 18F-difluoromethylated compounds were successfully obtained with molar activities suitable for PET imaging (1.2 Ci/µmol), an important criterion for further PET development. Following these studies, the 18F-difluoromethylation protocol was successfully automated on a commercial synthesizer: the AllinOne (AIO) from Trasis. Finally, the application of the 18F-difluoromethylation to the preparation of a novel SV2A PET tracer was performed and shows promising results.
[fr] Le présent manuscrit décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’addition d’un groupement CHF18F sur des N-heteroaromatiques, en dernière étape. Cette approche est réalisée via C-H activation, en flux continu et par photochimie. Cette méthode repose sur l’utilisation d’un nouvel agent de difluorométhylation, dérivé du réactif de Hu. Ce réactif est organique et permet, d’après plusieurs publications, de libérer un radical CHF2 par photochimie. Le marquage en fluor-18 de ce réactif sera entrepris par Agostinho Lemos, en collaboration avec l’université de Liège.
En parallèle, la réaction de difluoromethylation sur des N-hétéroaromatiques couramment employés dans les programmes de chimie médicinale, a d’abord étudiée en chimie classique, non-radioactive, puis transférée en chimie radioactive. Dans les conditions de fluor-18, la réaction est particulièrement rapide (2 minutes), et applicable à une grande variété de N-hétéroaromatiques (benzimidazoles, indoles, pyridines, pyrimidines, etc…). De plus, les produits 18F-difluoromethylés, comme démontré sur l’Acyclovir, ont été obtenus avec de bonnes activités spécifiques, suffisantes pour de futures applications en imagerie Tomographie par Emission de Positons (TEP). La réaction a ensuite été automatisée avec succès sur un synthétiseur commercialement disponible: le AllinOne de Trasis. Finalement, l’application de cette méthodologie à un potentiel TEP traceur a été envisagée et montre des résultats prometteurs.
