[en] Mycobacterium tuberculosis salicylate synthase (MbtI) catalyses the first committed step in the biosynthesis of mycobactin T, an iron-chelating siderophore essential for the virulence and survival of M. tuberculosis. Co-crystal structures of MbtI with members of a first generation inhibitor library revealed large inhibitor-induced rearrangements within the active site of the enzyme. This plasticity of the MbtI active site was probed via the preparation of a library of inhibitors based on a 2,3-dihydroxybenzoate scaffold with a range of substituted phenylacrylate side chains appended to the C3 position. Most compounds exhibited moderate inhibitory activity against the enzyme, with inhibition constants in the micromolar range, while several dimethyl ester variants possessed promising anti-tubercular activity in vitro.
A. J. Harrison M. Yu T. Gardenborg M. Middleditch R. J. Ramsay E. N. Baker J. S. Lott J. Bacteriol. 2006 188 6081 6091
R. J. Payne M. D. Toscano E. M. M. Bulloch A. D. Abell C. Abell Org. Biomol. Chem. 2005 3 2271 2281
C. T. Walsh M. D. Erion A. E. Walts J. J. Delany, 3rd G. A. Berchtold Biochemistry 1987 26 4734 4745
M. C. Kozlowski N. J. Tom C. T. Seto A. M. Sefler P. A. Bartlett J. Am. Chem. Soc. 1995 117 2128 2140
R. J. Payne E. M. M. Bulloch M. M. Toscano M. A. Jones O. Kerbarh C. Abell Org. Biomol. Chem. 2009 7 2421 2429
O. Kerbarh E. M. M. Bulloch R. J. Payne T. Sahr F. Rebeille C. Abell Biochem. Soc. Trans. 2005 33 763 766
R. J. Payne E. M. M. Bulloch O. Kerbarh C. Abell Org. Biomol. Chem. 2010 8 3534 3542
K. T. Ziebart S. M. Dixon B. Avila M. H. El-Badri K. G. Guggenheim M. J. Kurth M. D. Toney J. Med. Chem. 2010 53 3718 3729
O. Kerbarh A. Ciulli N. I. Howard C. Abell J. Bacteriol. 2005 187 5061 5066
G. A. Snow Biochem. J. 1965 97 166 175
J. J. De Voss K. Rutter B. G. Schroeder H. Su Y. Zhu C. E. Barry Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000 97 1252 1257
C. A. Madigan T.-Y. Cheng E. Layre D. C. Young M. J. McConnell C. A. Debono J. P. Murry J.-R. Wei C. E. Barry III G. M. Rodriguez I. Matsunaga E. J. Rubin D. B. Moody Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012 109 1257 1262
M. D. McMahon J. S. Rush M. G. Thomas J. Bacteriol. 2012 194 2809 2818
A. Manos-Turvey E. M. M. Bulloch P. J. Rutledge E. N. Baker J. S. Lott R. J. Payne ChemMedChem 2010 5 1067 1079
M. Vasan J. Neres J. Williams D. J. Wilson A. M. Teitelbaum R. P. Remmel C. C. Aldrich ChemMedChem 2010 5 2079 2087
V. Jarlier H. Nikaido FEMS Microbiol. Lett. 1994 123 11 18
G. Chi A. Manos-Turvey P. D. O'Connor J. M. Johnston G. L. Evans E. N. Baker R. J. Payne J. S. Lott E. M. M. Bulloch Biochemistry 2012 51 4868 4879
H. Hotoda M. Daigo M. Furukawa K. Murayama C. A. Hasegawa M. Kaneko Y. Muramatsu M. M. Ishii S.-i. Miyakoshi T. Takatsu M. Inukai M. Kakuta T. Abe T. Fukuoka Y. Utsui S. Ohya Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003 13 2833 2836
Glide v5.7, Schrodinger, LLC, New York, NY, USA
N. K. Taneja J. S. Tyagi J. Antimicrob. Chemother. 2007 60 288 293
N. P. West K. M. Cergol M. Xue E. J. Randall W. J. Britton R. J. Payne Chem. Commun. 2011 47 5166 5168
A. T. Tran N. P. West W. J. Britton R. J. Payne ChemMedChem 2012 7 1031 1043
S. Sridharan N. Howard O. Kerbarh M. Blaszczyk C. Abell T. L. Blundell J. Mol. Biol. 2010 397 290 300
N. Chim J. E. Habel J. M. Johnston I. Krieger L. Miallau R. Sankaranarayanan R. P. Morse J. Bruning S. Swanson H. Kim C.-Y. Kim H. Li E. M. Bulloch R. J. Payne A. Manos-Turvey L.-W. Hung E. N. Baker J. S. Lott M. N. G. James T. C. Terwilliger D. S. Eisenberg J. C. Sacchettini C. W. Goulding Tuberculosis 2011 91 155 172
X. Lin S. Xu Y. Yang J. Wu H. Wang H. Shen H. Wang Protein Expression Purif. 2009 64 8 15
