Abstract :
[fr] Les cellules endocrines du tube digestif comprennent les cellules pancréatiques regroupées en îlots de Langerhans et les cellules entéroendocrines dispersées tout le long de l’épithélium du tube digestif.
Bien que ces deux populations de cellules endocrines soient localisées dans deux organes différents, elles présentent des similarités au niveau des hormones qui y sont exprimées et des facteurs de transcription impliqués dans leur différenciation. En effet, chez la souris, les hormones telles que le pro-glucagon, la somatostatine, la ghréline et le polypeptide pancréatique (PP) sont exprimées au niveau des cellules pancréatiques et entéroendocrines. Il en est de même pour les facteurs de transcription Ngn3, Pdx1, Nkx2.2, NeuroD1, Arx, Pax6 et Pax4 qui sont à la fois exprimés et impliqués lors du développement des cellules pancréatiques et entéroendocrines.
Un dysfonctionnement au niveau de ces cellules conduit à de graves maladies. Dans la recherche de nouveaux traitements pour les patients diabétiques, une des investigations prometteuses porte sur la transdifférenciation des cellules entéroendocrines en cellules productrices d’insuline. Dès lors, une compréhension approfondie des similarités et des divergences entre ces deux types cellulaires aussi bien d’un point de vue moléculaire que fonctionnel est primordiale.
L’objectif de cette thèse a donc été de caractériser les cellules endocrines intestinales et pancréatiques, et d’amorcer l’étude des mécanismes moléculaires contrôlant la formation des cellules entéroendocrines et d’ensuite les comparer au niveau pancréatique.
Au cours de ce travail, nous avons réalisé une caractérisation approfondie encore jamais réalisée chez le zebrafish, des cellules hormonales présentes dans l’intestin. Nous avons montré que 15 hormones murines et humaines sur 19 ont été retrouvées comme étant exprimées au niveau des cellules entéroendocrines chez le zebrafish. Ces hormones débutent leur expression à des moments distincts et sont présentes différemment le long du tube digestif.
Au début de ce travail, l’expression de seuls certains facteurs de transcription, connus comme étant exprimés dans les cellules endocrines pancréatiques chez le zebrafish, avait aussi été retrouvée dans les cellules entéroendocrines. Suggérant une relation étroite entre ces deux types cellulaires au niveau de leur cascade régulatrice, nous avons donc caractérisé le moment d’apparition et la localisation intestinale pour l’ensemble des facteurs de transcription pancréatiques connus chez le zebrafish. Nous avons identifié 13 facteurs de transcription pancréatiques comme étant exprimés dans l’intestin sur les 18 connus. Parmi ces 13 facteurs, nous avons étudié le facteur isl1 à la fois dans le tube gastro-intestinal et le pancréas.
Dans le tube digestif, le facteur isl1 est exclusivement présent dans la lignée entéroendocrine et est exprimé dans un sous-groupe de cellules entéroendocrines matures. Ce facteur agit lors des dernières étapes de la cascade régulatrice de différenciation. Au niveau pancréatique, isl1 est requis lors de la première et de la deuxième vague de différenciation pour une sous-population des cellules hormonales pancréatiques.
L’étude du mutant isl1-/- a montré que la fonction principale du facteur de transcription isl1 entre les cellules endocrines pancréatiques et intestinales semble identique, c’est-à-dire que isl1 est nécessaire pour la différenciation terminale d’une sous-population de ces cellules. Cependant, un phénomène de compensation semble se mettre en place dans le mutant isl1-/- au niveau pancréatique. Cette étude a été complétée par une analyse transcriptomique réalisée par RNA-seq afin d’identifier les cibles de ce facteur dans les deux tissus.
