Abstract :
[en] Individualized therapeutic strategy of dyslipidemias, classically relies upon a phenotypic approach. The pattern of lipid profile allows the choice of the best pharmacological option (statin, fibrate) and the patient's clinical risk profile allows the definition of therapeutic goals, especially LDL cholesterol target levels. Dyslipidemias have a major genetic component, which is best illustrated by familial hypercholesterolemia, with its two heterozygous and homozygous forms. There is a huge between-subject variability in the response to lipid-lowering therapies (especially to statins) and ongoing pharmacogenetic and pharmacogenomic studies should help to better understand this inter-individual heterogeneity. The recent discovery of mutations in the PCSK9 rene opened new perspectives regarding the understanding of some forms of familial hypercholesterolemia and led to the development of monoclonal antibodies that selectively inhibit PCSK9. These PCSK9 inhibitors allow, when combined to a statin, drastic reductions in LDL cholesterol concentrations, even when familial hypercholesterolemia is present. They are currently tested in large prospective controlled trials aiming to demonstrate a significant reduction in the residual cardiovascular risk in statin-treated patients.
[fr] La stratégie thérapeutique individualisée classique
des dyslipidémies est fondée sur une approche phénotypique.
Le profil lipidique permet d’orienter le choix pharmacologique
(statine, fibrate) et le profil clinique de risque cardiovasculaire
du patient permet de fixer les objectifs thérapeutiques
sous la forme, notamment, de taux cibles de cholestérol LDL
à atteindre. Les dyslipidémies ont une composante génétique
majeure, dont l’archétype est l’hypercholestérolémie familiale,
avec ses deux formes monozygote et hétérozygote. Il
existe une variabilité interindividuelle de réponse aux traitements
hypolipidémiants (notamment, aux statines) que
les études de pharmacogénétique et pharmacogénomique
devraient permettre de mieux comprendre à l’avenir. La
découverte des mutations du gène de la PCSK9 a ouvert des
perspectives nouvelles quant à la compréhension de certaines
formes d’hypercholestérolémie familiale et a abouti au développement
d’anticorps monoclonaux inhibiteurs sélectifs de la
PCSK9. Ceux-ci permettent, en combinaison avec une statine,
un abaissement radical, si nécessaire, des taux de cholesté-
rol LDL, y compris dans l’hypercholestérolémie familiale. Ils
sont en cours d’évaluation, dans de grands essais prospectifs
contrôlés, visant à démontrer une réduction significative du
risque cardiovasculaire résiduel sous statine.
Mots-clés : Cholestérol - Génétique - Hypercholestérolémie
familiale - Protéine PCSK9 - Risque cardiovasculaire
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