Abstract :
[fr] L’angiogenèse est un processus essentiel au développement tumoral ainsi qu’à la dissémination des métastases. De plus, il a été démontré ces dernières années que les miARN, des ARN non codant d'une vingtaine de nucléotides régulant l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel, jouent un rôle important dans divers processus tumoraux. Ils ont en outre été détectés dans plusieurs fluides biologiques, protégés de la dégradation dans des microvésicules, les exosomes. Cependant, à l’heure actuelle, aucune information n’est connue sur le rôle des exosomes endothéliaux et des miARN qu’ils contiennent sur la croissance tumorale.
Au cours de ce travail, nous avons pour la première fois mis en évidence l’existence d’un transfert de miARN des cellules endothéliales vers les cellules tumorales par l’intermédiaire d’exosomes. Nous avons ensuite identifié un miARN, miR-503, dont l’export dans ces microvésicules est modifié en conditions tumorales. L’analyse de la fonction du miARN dans les cellules tumorales de cancer du sein montre qu’il possède des propriétés anti-tumorales en réduisant la prolifération et l’invasion. Nous avons également observé que le miR-503 d’origine endothéliale génère les mêmes effets. Pour expliquer ces résultats, deux cibles du miARN ont été identifiées, CCND2 et CCND3. De plus, l’inhibition de ces dernières conduit au même phénotype qu’une surexpression de miR-503. Nous avons ensuite voulu déterminer si le niveau plasmatique de ce miARN était modulé chez des patientes atteintes de cancer du sein. Nos analyses révèlent une augmentation du niveau sanguin de miR-503 à la suite d’un traitement par chimiothérapie néoadjuvante. Nous avons de plus observé que des cellules endothéliales soumises aux mêmes agents chimiothérapeutiques sécrètent activement du miR-503 dans leurs exosomes. Il semble également que le changement phénotypique induit par miR-503 sur les cellules tumorales modifie leur production en facteurs angiogènes ce qui mène, en retour, à une inhibition de l’angiogenèse.
Ces résultats montrent que miR-503 est un miARN anti-tumoral sécrété dans les exosomes de cellules endothéliales. Celui-ci provoque l’inhibition de la prolifération et de l’invasion de cellules tumorales du cancer du sein en ciblant CCND2 et CCND3. Ce processus pourrait être complémentaire des effets directs générés par la chimiothérapie sur la tumeur et favoriser la réponse de l’hôte dans le traitement de la maladie.
