Etude de l’implication du microARN miR-146a dans

La cardiomyopathie du péripartum (PPCM) est une maladie mortelle qui touche certaines femmes entre le dernier mois de la grossesse et jusqu’à 5 mois après l’accouchement. Ces femmes présentent des symptômes d’hypertension et un dysfonctionnemment du ventricule gauche. A la fois l’endothélium et les cardiomyocytes sont affectés dans le cœur des patientes atteintes de la PPCM et il a été récemment montré que le fragment de 16 kDa de la prolactine (PRL 16K) était un facteur majeur dans la pathophysiologie de la maladie. Dans notre laboratoire, nous travaillons depuis des années sur les mécanismes d’action de la PRL 16K. Nous nous intéressons également aux microARN (miARN), ces régulateurs de l’expression des gènes décrits pour être impliqués dans la plupart des processus physiologiques et pathologiques tels que l’angiogenèse ou les maladies cardiovasculaires. Ils sont également décrits depuis peu pour pouvoir être sécrétés par une cellule productrice et transférés à une cellule receveuse, via des microvésicules, afin d’y jouer un rôle.
Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence que la PRL 16K est capable d’induire l’expression de miR-146a au sein des cellules endothéliales via l’activation de NF-B et d’induire son transfert via des microvésicules appelées exosomes. Ces exosomes endothéliaux sont capable d’interagir avec les cardiomyocytes et le contenu en miR-146a y est transféré. Au sein des cellules endothéliales, miR-146a possède des propriétés anti-angiogènes. Il réprime la prolifération et favorise l’apoptose des cellules endothéliales. Parmi ses gènes cibles potentiels, nous validons NRAS via lequel miR-146a pourrait médier une partie de ses effets. Au sein des cardiomyocytes, nous avons mis en évidence un rôle de miR-146a dans la répression du métabolisme corrélé à une diminution de l’expression d’ErbB4. Nous avons ensuite montré le rôle central tenu par miR-146a dans un modèle murin de souris développant la PPCM. On retrouve dans le cœur de ces souris un niveau augmenté de miR-146a et un niveau diminué d’ErbB4 et de NRAS. De plus, l’inhibition de miR-146a dans ces souris PPCM, via l’injection d’oligonucléotides anti-sens, permet de restaurer le phénotype sain des souris PPCM. On observe une restauration de l’activité cardiaque ainsi qu’une normalisation des niveaux d’expression de miR-146a et de ses gènes cibles. Chez la femme présentant une PPCM, les niveaux cardiaques de miR-146a et d’ErbB4 sont également dérégulés. Ces résultats suggèrent que miR-146a tient un rôle central dans la pathophysiologie de la PPCM et permet d’expliquer la dualité d’action de la PRL 16K sur les cellules endothéliales et les cardiomyocytes.
Enfin, les miARN extracellulaires présents dans le plasma constituent des biomarqueurs de choix pour le diagnostic d’un grand nombre de pathologies. Ainsi, nous avons mis en évidence un niveau d’expression plasmatique significativement plus élevé chez les patientes atteintes d’une PPCM comparé à celui de femmes saines ainsi que de patientes présentant également de l’insuffisance cardiaque dû à une cardiomyopathie dilatée.
En conclusion, en plus d’être un facteur impliqué de façon centrale dans la pathophysiologie de la PPCM et constituant dès lors une cible thérapeutique intéressante, miR-146a permet un diagnostic spécifique de la maladie.