L’invalidation sélective de la néprilysine dans les entérocytes augmente la sécrétion d’insuline chez les souris sous régime riche en graisses

Introduction : La néprilysine est une peptidase ubiquitaire qui peut moduler l'homéostasie glucidique en clivant des peptides insulinotropes. Les souris invalidées pour la néprilysine (NEP-/-) sont protégées contre le dysfonctionnement des cellules beta induit par un régime riche en graisses (HFD). Les peptides insulinotropes étant produits dans l’intestin, nous avons déterminé si l’invalidation sélective de la néprilysine dans les entérocytes augmentait la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, comme observé chez des souris NEP-/- soumises à un HFD.
Méthodes : Nous avons généré des souris présentant une invalidation conditionnelle de néprilysine dans les entérocytes (NEPgut-/-) en croisant des souris Vil1-cre et des souris NEPflox/flox. Pour valider le modèle génétique, nous avons mesuré l’activité de la néprilysine dans les intestins, d’autres tissus (pancréas et rein) et dans le plasma d’une première cohorte de souris. L’homéostasie glucidique et la sécrétion d’insuline ont été déterminées par test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) dans une deuxième cohorte de souris soumises à un HFD pendant 14 semaines.
Résultats : L'activité de la néprilysine était presque abolie dans tout l'intestin des souris NEPgut-/- versus souris témoins (Vil1-cre et NEPflox/flox), et était similaire dans le plasma, le pancréas et les reins de toutes les souris. Après 14 semaines sous HFD, les souris NEPgut-/- présentaient une glycémie à jeun abaissée, une amélioration de la tolérance au glucose et une augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose en comparaison aux souris Vil1-cre et NEPflox/flox, et ce malgré un poids similaire.
Conclusion : L’invalidation spécifique de la néprilysine dans les entérocytes améliore la tolérance au glucose et la sécrétion d’insuline en réponse au glucose chez des souris soumises à un HFD. Dès lors, des stratégies thérapeutiques visant à inhiber spécifiquement la néprilysine dans l’intestin pourraient protéger contre le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les lipides.