Implication de la Transition Epithélio-Mésenchymateuse dans la coagulation et les étapes précoces de la dissémination métastatique.

Lors de la progression métastatique des cancers épithéliaux, certaines cellules tumorales sont capables d’envahir les tissus adjacents de la tumeur primaire et d’atteindre la circulation sanguine où elles sont appelées Cellules Tumorales Circulantes (CTCs). Certaines peuvent ensuite envahir des organes secondaires pour former des métastases. Durant ces différentes étapes de la progression métastatique, les CTCs subissent des changements phénotypiques qui leur permettent de survivre dans les différents micro-environnements rencontrés. La Transition Epithélio-Mésenchymateuse (TEM) est impliquée dans la plasticité des CTCs et dans leur capacité à acquérir les changements phénotypiques nécessaires à leur survie durant la progression métastatique. En effet, le laboratoire a récemment démontré, dans des lignées cellulaires tumorales mammaires humaines, l’implication de la TEM dans l’acquisition de capacités pro-coagulantes par les CTCs, via l’expression du Facteur Tissulaire (FT), l’initiateur de la voie extrinsèque de la cascade de coagulation. Ceci permet aux CTCs une meilleure survie dans le sang et une capacité accrue à former des métastases in vivo (Bourcy et al., 2016). D’autres données de la littérature et du laboratoire montrent, en outre, la présence d’un réseau riche en fibrine et en plaquettes entourant les cellules tumorales dans le site de colonisation des métastases. Il est aujourd’hui considéré que ce réseau de fibrine protégerait les CTCs contre les forces de cisaillement, l’anoïkis et l’attaque immunitaire.Au cours de ce travail de doctorat, nous avons tout d’abord examiné plus en détail la capacité des CTCs TEM+ (TEM positives) à former et à interagir avec un réseau péri-cellulaire riche en fibrine. Nous avons ensuite étudié l’implication d’un récepteur à la fibrine, CD44, dans cet axe TEM/FT/coagulation/métastases.Différents modèles cellulaires de cancers mammaires nous ont ainsi permis de montrer l’induction de CD44 lors de la TEM. Nous avons aussi montré que l’inhibition d’expression de CD44 diminue l’expression du FT par les cellules TEM+, leurs propriétés coagulantes in vitro, ainsi que leur capacité à coloniser des organes secondaires dans des modèles de métastases expérimentales in vivo. Visant à étudier le mécanisme de régulation du FT par CD44, nous avons découvert que CD44 peut réguler la transcription du FT en activant différentes voies de signalisation : c-Met/Src/NF-κ;B ou c-Met/Akt/Sp1. Ces résultats démontrent donc un rôle crucial de CD44 dans la régulation du FT, modulant ainsi les capacités pro-coagulantes des CTCs, leur survie et leur capacité à former des métastases.