Développement d'un nouveau système d'administration combinant des nanovecteurs lipidiques adaptés à l'administration de plasmides et des microaiguilles en vue de traiter des cancers cutanés non-mélanomes

Les carcinomes cutanés spinocellulaires (cSCC), qui représentent 20% des cancers cutanés non-mélanomes diagnostiqués, sont invasifs et sont responsables de l’apparition de métastases. Les kératoses actiniques (KA) sont, quant à elles, des lésions précancéreuses qui peuvent évoluer vers le stade cancéreux si elles ne sont pas traitées. Par conséquent, la prise en charge des KA est une stratégie thérapeutique permettant d’éviter l’apparition des cSCC. Au vu des inconvénients liés aux traitements actuels de ces lésions, il serait intéressant de développer un traitement topique qui empêcherait l’évolution des KA en cSCC. Ces lésions étant notamment dues à des dérégulations épigénétiques telles que la perte des histones désacétylases (HDAC) liées à la sénescence des fibroblastes, ces pathologies sont des cibles potentielles de la thérapie génique. Le but de ce travail est de développer un vecteur non-viral de type liposome capable d’encapsuler un gène sous la forme d’un plasmide qui modulerait positivement l’expression et l’activité des HDAC dérégulées. Les liposomes développés doivent également être capables d’atteindre le derme afin d’administrer le gène encapsulé aux fibroblastes sénescents du derme.Pour y parvenir, nous avons développé des liposomes dits déformables afin de franchir l’obstacle principal à la pénétration cutanée, la couche cornée. Pour cela, différents edge activators et promoteurs d’absorption ont été incorporés dans les liposomes. La sélection de la formulation la plus prometteuse s’est basée sur les caractéristiques physicochimiques ainsi que sur la capacité de diffusion dans des modèles de peaux ex vivo. Les résultats ont révélé qu’une formulation de liposomes cationiques contenant du sodium cholate et de l’éthanol est capable de diffuser dans la peau lorsque des microaiguilles sont utilisées. Des études de tolérance cutanée in vivo des liposomes combinés aux microaiguilles ont prouvé l’innocuité de ce système.Ensuite, la capacité des liposomes à complexer et à délivrer un plasmide (pADN) modèle dans les cellules cibles a été évaluée. Les résultats ont montré que la structure du lipide cationique (CL) utilisé a un impact, non seulement sur la cytotoxicité, mais également sur la libération du matériel génétique dans les cellules. Par ailleurs, l’étude des rapports (m/m) entre la quantité de pADN et de CL est primordiale, étant donné que les résultats ont révélé que le rapport optimal menant à des taux de transfection plus élevés est dépendant du CL. En outre, l’utilisation de co-lipides insaturés et saturés permet de diminuer la toxicité relative au CL. Bien que la transfection de cellules primaires reste un défi majeur, ce travail a permis de mettre en évidence les éléments clés permettant d’améliorer l’internalisation cellulaire du pADN.