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Abstract :
[fr] La MT4-MMP appartient à une grande famille d’endopeptidases matricielles dont le rôle dans la progression tumorale a largement été décrit dans la littérature. Parmi elle, la MT4-MMP se différencie des autres MMPs par une série de caractéristiques biochimiques qui lui confère des fonctions physiologiques et pathologiques distinctes. Les travaux antérieurs de notre laboratoire ont révélé l’implication de la MT4-MMP dans la tumorigenèse mammaire. Cette enzyme contribue à la croissance de xénogreffes de cellules tumorales triple-négatives en stimulant l’angiogenèse et promeut la dissémination hématogène des cellules tumorales aux poumons. Ce travail de thèse a mis en lumière une action directe de la MT4-MMP sur la croissance tumorale par la stimulation de la prolifération cellulaire. Cet effet mitogène est promu par la transactivation de l’EGFR. La régulation de la MT4-MMP à la surface cellulaire est importante dans l’activation du récepteur tyrosine kinase. Nous avons démontré que la MT4-MMP est internalisée par une voie d’endocytose particulière (CLIC/GEEC) et qu’elle est majoritairement recyclée à la surface cellulaire où elle forme des dimères et oligomères. Dans une étude clinique rétrospective menée sur des patientes avec un TNBC, nous avons observé que plus de 70% des patientes exprimaient à la fois la MT4-MMP et l’EGFR. Nous avons également identifié la MT4-MMP comme un indicateur prédictif de la réponse des patientes à la chimiothérapie et l’erlotinib, un anti-EGFR. En absence de traitements ciblés, les TNBC restent associés à un mauvais pronostic. La surexpression de l’EGFR dans plus de la moitié des TNBC en fait une cible thérapeutique de choix. Les nombreuses études cliniques menées à ce jour avec des drogues anti-EGFR, ont été effectuées sur des patientes avec un TNBC non sélectionnées et ont été décevantes. L’analyse immunohistochimique de la MT4-MMP pourrait être utilisée pour sélectionner les patientes susceptibles de répondre à l’erlotinib. Notre travail ouvre également de nouvelles perspectives dans l’élaboration d’inhibiteurs thérapeutiques de la MT4-MMP comme des anticorps neutralisants.
