Approche différentielle de la prévention et du traitement de la maladie du greffon contre l’hôte expérimentale de type chronique sclérodermique : focus sur l’Imatinib et l’Azacytidine

Introduction : La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) demeure une des complications majeures des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques. Parmi les formes de la maladie, on distingue notamment la forme aigue et la forme chronique. Au sein de la forme chronique, on distingue également la GVHD de type chronique sclérodermique caractérisée par une fibrose importante des tissus cibles. Les traitements actuels (corticothérapie standard en première ligne) demeurant insatisfaisants, plusieurs études tentent d’évaluer l’impact prophylactique/thérapeutique mais également les aspects immunomodulateurs de nouvelles molécules potentiellement intéressantes dans la gestion de la GVHD chronique sclérodermique. Parmi ces molécules, on retrouve notamment l’imatinib, un inhibiteur de tyrosines kinases capable d’inhiber les protéines c-Abl et le PDGF-récepteur intervenants dans la signalisation pro-fibrotique de la pathologie mais également l’azacytidine, un agent hypométhylant capable d’induire l’hypométhylation du gène FoxP3 permettant la conversion des lymphocytes T conventionnels vers un phénotype T régulateur essentiel dans le contrôle de la pathologie. Méthodes : Dans la présente thèse, nous avons utilisé un modèle murin de GVHD chronique sclérodermique bien connu. Des souris receveuses de souches Balb/cJ (H-2d) furent transplantées avec 10.106 de cellules de moelles et 70.106 splénocytes totaux issus de donneuses B10.D2 (H-2d) après irradiation corporelle totale (7 Gy). Après greffe, les receveuses furent traitées par imatinib (étude n°1) à raison de 150 mg/kg/jour entre les jours 10 et 52 post-greffe ou par azacytidine (Aza, étude n°2) à raison de 0.5 ou 2 mg/kg toutes les 48h entre les jours 10 et 30 post-greffe. Résultats : Au cours de la première étude, l’imatinib montra un effet limité avec une sévérité similaire entre les souris traitées ou non malgré une perte de poids plus faible chez les souris traitées au jour 52 (P=0,02). L’imatinib réduit la prolifération des cellules T totales (P=0.02), des cellules T CD8+ (P=0.01) et des cellules T régulatrices (Tregs) (P=0.02) dans la rate. De plus, les souris traitées à l’imatinib ont un niveau de phosphorylation du PDGF-R significativement plus bas que les souris contrôles au jour 29 post-greffe (P=0.008). Au cours de la seconde étude, les résultats montrent que l’administration d’Aza toutes les 48h du jour 10 au jour 30 post-greffe à une dose de 0,5 mg/kg ou 2 mg/kg atténue la GVHD chronique. De plus, les souris traitées à l’Aza ont une plus haute fréquence de Tregs dans le sang et le thymus au jour 35 post-greffe ainsi qu’une plus grande déméthylation de l’enhancer de FoxP3 et du promoteur de l’IL-2 dans les splénocytes au jour 52. De façon intéressante, les Tregs issus des souris traitées à l’Aza expriment également plus le marqueur d’activation CD103 au jour 52. Les souris traitées à l’Aza ont également un taux plus faible de lymphocytes T conventionnels CD4+ exprimant l’antigène Ki67 au jour 21 post-greffe démontrant l’effet anti-prolifératif de l’Aza sur les cellules T.Conclusions : L’imatinib a un impact limité sur la GVHD chronique sclérodermique murine malgré une inhibition significative du PDGF récepteur tandis que l’Aza prévient la GVHD dans le même modèle expérimental. Ces données pourraient servir de base pour une étude pilote sur l’administration d’Aza pour la prévention de la GVHD chronique chez les patients présentant un risque élevé de développer la maladie.