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Abstract :
[en] Pegylation of drug nanocarriers, and of lipid-based nanovectors in particular, is a common strategy to grant them stealth properties and promote their prolonged circulation in the blood stream. However, PEG is also associated to the accelerated blood clearance (ABC) effect, leading to the fast clearance of the medicine from the body, and to the PEG dilemma, which consists in uptake issues due to the presence of the polymer layer around the carrier. For these reasons, the search for PEG alternatives in drug delivery systems is timely. The present thesis aims at exploring the potential of poly(N-vinyl pyrrolidone) (PNVP) and poly(N-methyl-N-vinylacetamide) (PNMVA) as PEG alternatives for the development of non-toxic, less immunogenic lipid-based carriers with enhanced performances, in particular siRNA-loaded lipoplexes dedicated to gene therapy. These hydrophilic poly(N-vinyl amide)s were prepared by reversible deactivation radical polymerization in order to control their molar mass and to functionalize their extremities with hydrophobic groups to ensure their anchoring at the surface of the lipid carriers. The surface active properties of these amphiphilic poly(N-vinyl amide) compounds were characterized as well as their interactions with lipid bilayers. The siRNA-loaded lipoplexes decorated by PNVP and PNMVA were studied in vitro and in vivo, notably in terms of stealth properties, toxicity, transfection efficiency and immunogenicity, which demonstrated their interest in comparison with their pegylated counterparts. Some pH-cleavable imine-linked PNMVA derivatives were also considered in the perspective to solve the dilemma issue and further improve the transfection efficiency of the lipoplexes. Finally, the scope of the application of these lipid-poly(N-vinyl amide) conjugates was extended to other lipid-based nanocarriers, namely lipid nanocapsules (LNC). Overall, this work opens new perspectives in the field of drug delivery and should contribute to improve the safety and efficiency of future drug nanocarriers.
[fr] La Pegylation de nanovecteurs de médicaments, et en particulier de nano vecteurs lipidiques, est une stratégie courante permettant de les rendre furtifs et de prolonger leur circulation dans le flux sanguin. Toutefois, l’utilisation du PEG est associée à un effet de clairance sanguine accélérée (effet ABC) induisant une élimination rapide du médicament de l'organisme, et au dilemme du PEG qui se traduit par des problèmes d'absorption liés à la présence d'une couche de polymère autour du vecteur. Dès lors, la recherche d'alternatives au PEG dans le domaine de l’administration de médicaments est cruciale. Cette thèse vise à explorer le potentiel de la poly(N-vinyl pyrrolidone) (PNVP) et du poly(N-méthyl-N-vinylacétamide) (PNMVA) en tant qu’alternatives au PEG pour le développement de vecteurs lipidiques, en particulier de lipoplexes chargés en siRNA destinés à la thérapie génique, qui seraient non toxiques, moins immunogènes et plus performants. Ces dérivés de poly(N-vinylamides) ont été préparés par polymérisation radicalaire par désactivation réversible afin de contrôler leur masse molaire et de fonctionnaliser leurs extrémités avec des groupes hydrophobes assurant leur ancrage à la surface des transporteurs lipidiques. Les propriétés tensioactives de ces poly(N-vinylamides) amphiphiles ont été caractérisées ainsi que leurs interactions avec des bicouches lipidiques. Les lipoplexes chargés en siRNA et décorés par des séquences de PNVP et de PNMVA ont été étudiés in vitro et in vivo, notamment en termes de furtivité, de toxicité, d'efficacité de transfection et d'immunogénicité, démontrant leur intérêt par rapport à leurs homologues Pegylés. La synthèse de dérivés du PNMVA contenant une fonction imine pH-clivable a également été envisagée afin de résoudre le problème du dilemme et d'améliorer l'efficacité de transfection des lipoplexes. Enfin, le champ d'application de ces lipides-poly(N-vinyl amide)s a été étendu à d'autres nano-vecteurs lipidiques, à savoir les nanocapsules lipidiques (LNC). Dans l'ensemble, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine de l'administration de médicaments et devraient contribuer à améliorer la sécurité et l'efficacité des futurs nanovecteurs.
