Régulation du facteur tissulaire par la vimentine lors des processus de transition épithélio-mésenchymateuse : impact pour la progression métastatique

Au cours de la propagation métastatique, des cellules tumorales circulantes (CTC) sont libérées dans la circulation sanguine, dont seule une faible proportion seront capables de former des métastases détectables. La contribution des processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) à la biologie des CTCs représente aujourd'hui une hypothèse plausible étayée par une littérature abondante, associant la TEM à des propriétés de survie plus élevées mais aussi plus invasives et plus métastatiques. Le sang représente un aspect important de la biologie des CTCs puisqu’elles y rencontrent un nouvel environnement particulièrement hostile. De plus, les données de la littérature et du laboratoire suggèrent une contribution du système de coagulation dans les premières étapes de la propagation métastatique (survie, persistance, arrêt et extravasation).
Au cours de cette thèse de doctorat, nous avons démontré que les voies de la TEM induisent l’expression du facteur tissulaire (FT) (un activateur majeur de la cascade de la coagulation) dans les cellules tumorales. Nous avons montré que cet axe de régulation TEM / FT conférait aux CTCs TEM+ des propriétés procoagulantes et une capacité accrue à survivre dans la circulation sanguine et à nicher dans les organes colonisés une fois injectées par voie intraveineuse à des souris. Nous avons identifié la vimentine en tant que régulateur potentiel du FT et nous avons donc examiné son implication dans cet axe TEM / FT / coagulation. Nous avons ainsi montré que l’inhibition de la vimentine diminuait l'expression de la protéine du FT. Nous avons également démontré que la transfection de siARN dirigés contre la vimentine diminuait les propriétés coagulantes in vitro et les métastases précoces lors d’injection par voie intraveineuse à des souris. Pour décrypter les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation du FT par la vimentine, des expériences au cours du temps ont révélé une inhibition de l'ARNm du FT dès 4h après transfection d’un siARN dirigé contre la vimentine. Nous avons également montré que la vimentine pouvait interagir avec l'ARNm du FT et le stabiliser. Jusqu'ici, nos données soutiennent un mécanisme par lequel la vimentine pourrait interagir avec la région 3'UTR de l’ARNm du FT, empêchant ainsi un mécanisme de régulation impliquant la famille miR-520.
Pris dans leur ensemble, nos résultats renforcent une implication fonctionnelle de la vimentine dans l’axe de régulation TEM / FT et qui pourrait réguler et stabiliser l'ARNm du FT en se liant à son 3’UTR interférant avec une régulation négative de miARNs favorisant ainsi les métastases précoces dépendantes de la coagulation.