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Abstract :
[fr] L’importance de la kinase ATM pour l’activation du complexe IKK suite aux dommages à l’ADN a été démontrée par de nombreuses équipes. ATM est requis pour (i) la phosphorylation de NEMO, (ii) l’activation du complexe TAK1/Tab2 et (iii) l’induction de la poly-ubiquitination de TRAF6 ou RIP1 ou ELKS. Nos travaux ont permis la mise en évidence d’une quatrième fonction d’ATM en aval du complexe IKK. Après avoir montré qu’ATM phosphorylait de manière spécifique la sérine 547 de p65, nous avons observé que la mutation S547A n’affectait pas globalement le potentiel transactivateur du NF-kappaB mais réprimait de manière spécifique la transcription de certains gènes [CXCL1, CXCL2, CCL20, IL-8, TNF, Selectine E, V-CAM1, et, A20]. La transcription d’IκBα et de Cox2 n’est pas influencée par la mutation. L’étude du mécanisme moléculaire, au niveau du promoteur de l’IL8, a montré que la phosphorylation de S547 est responsable de l’interaction avec HDCA1 dont la présence au niveau du promoteur diminue l’acétylation de l’histone H3 et donc réduit la transcription. Ces résultats ont été obtenus en cellules HEK293 exprimant p65WT ou p65S547A exogène (porteur d’une mutation silencieuse les rendant résistants au siRNA utilisé pour éteindre le p65 endogène).
