2026-09-23T03:02:53Zhttps://orbi.uliege.be/oai/requestoai:orbi.ulg.ac.be:2268/2289072026-09-01T13:33:31Zcom_f00col_f03class_f05
doctoral thesis
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Rasa3 controls turnover of endothelial cell adhesion and vascular lumen integrity by a Rap1-dependent mechanism
Orban, Tanguy
2018-10-19
https://orbi.uliege.be/handle/2268/228907
info:hdl:2268/228907
https://orbi.uliege.be/bitstream/2268/228907/1/Tanguy%20ORBAN%20Thesis.pdf
en
Rasa3
Angiogenesis
Small GTPases
Life sciences
Biochemistry, biophysics & molecular biology
Sciences du vivant
Biochimie, biophysique & biologie moléculaire
Rasa3 est une protéine activatrice des small GTPases et fait partie de la
famille GAP1 qui cible Ras et Rap1. Bien que l’inactivation catalytique ou la
délétion de Rasa3 en souris résulte en de nombreuses hémorragies et à la
létalité embryonnaire, la fonction biologique sous-jacente à ces défauts reste
inconnue. Ici, via une combinaison d’approche in vivo en souris et zebrafish et
in vitro en HUVECs, nous avons identifié un rôle clé de Rasa3 dans le
développement vasculaire.
L’ablation spécifique de Rasa3 dans les cellules endothéliales de la souris
récapitule complétement le phénotype observé chez les souris Rasa3-/-. Des
défauts de lumenisation ont été mis en évidence chez les souris où Rasa3 est
spécifiquement inactivée dans la lignée endothéliale ainsi que dans le
zébrafish via l’utilisation d’un morpholino.
In vitro en HUVECs, la déplétion de Rasa3 augmente l’activation de l’intégrine
β1, l’adhésion des cellules à la matrice extracellulaire entrainant une
diminution de la migration cellulaire et unblocage de la tubulogenèse. Durant
la migration, les cellules déplétées pour Rasa3 exhibent des adhésions plus
larges et plus matures résultant d’une perturbation des processus
d’assemblage et de désassemblage entrainant une augmentation de leur
durée de vie. Ces défauts sont dus à une hyperactivation de Rap1 et à un
blocage dans la signalisation FAK/Src. De plus, la déplétion de Rasa3
augmente la stabilité des jonctions cellule-cellule résultant en une diminution
de la perméabilité. Finalement, des défauts d’adhésion et d’étalement des
péricytes (cellules impliquées dans les interactions hétérotypic avec les
cellules endothéliales) ont été observés in vivo en souris et in vitro en
HUVECs.
L’ensemble de ces résultats indique que Rasa3 est un régulateur critique de
Rap1 dans les cellules endothéliales en régulant les propriétés d’adhésion et
la maintenance de l’intégrité du lumen.
ULiège - Université de Liège